精准诊断 应答指导治疗

——第二届病毒性肝炎标志物检测与个体化治疗病例征集项目圆满落幕

日前,在“第八届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议”期间,由《中华肝脏病杂志》编辑部主办、罗氏诊断中国支持的“精准诊断 应答指导治疗”第二届病毒性肝炎标志物检测与个体化治疗病例征集总评会在郑州圆满落幕。病例征集项目历时半年,得到各大医院传染/感染科、肝病科临床医生的积极参与,共收集到近百个病例。

重庆医科大学附属第二医院感染病科主任医师张大志教授、首都医科大学附属北京佑安医院主任医师陈新月教授、中国医科大学附属盛京医院感染科主任窦晓光教授、重庆医科大学附属第二医院感染科主任胡鹏教授、四川大学华西医院感染疾病中心主任唐红教授、山东大学肝病研究所所长王凯教授、郑州大学第一附属医院科研处副处长兼感染科主任余祖江教授担任此次总评会评委。经过8场城市预赛及总评会的激烈角逐,四川大学华西医院的严丽波、首都医科大学附属北京佑安医院的任姗以及西安交通大学第一附属医院的陈云茹脱颖而出,分获前三甲,并将获赞助参加2017年亚太肝脏研究协会年会(APASL)。

张大志教授表示:“随着诊断技术与高灵敏检测的快速发展,病毒性肝炎的诊疗水平得以大幅提升。希望借助此次全国大赛的平台,针对经典、难点案例进行分享与讨论,让更多医生了解到精准诊断的重要临床价值,从而进一步提高我国病毒性肝炎的总体管理水平。”

准确评估病毒载量 优化治疗方案

研究显示,乙肝病毒载量是慢乙肝患者肝硬化及肝癌发生的重要相关因素。根据现有的研究表明,无论何种基因型,对高病毒载量(HVL)慢乙肝患者,即HBV DNA基线≥109 cps/ml的乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性患者,无论采用替比夫定(LDT)还是聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)治疗,病毒学应答率和血清学应答率都很低。而作为现在的一线药物恩替卡韦(ETV),相关的研究有限。严丽波医生在此基础上提出了一个研究课题:评估ETV在初治HBeAg阳性、HVL慢乙肝患者中的抗病毒疗效及患者安全性,并评估基线及治疗过程中HBV DNA 水平对于96周病毒学应答的预测价值。

该研究中对于高病毒载量的定义为HBV DNA基线≥109 cps/ml,而最常用的两组国产PCR试剂检测上限分别为107和108,不能有效区别出基线高载量的患者,因此严丽波采用罗氏诊断cobas® TaqMan® HBV DNA检测,以12周、24周、48周、72周、96周为时间节点,检测慢乙肝患者的HBV DNA水平。结果表明,基线HVL组的病毒学应答率明显低于非HVL组,而HVL组与非HVL组血清学应答率及生化学应答率无差异,大多数患者对于ETV耐受程度良好。同时,在治疗过程中,HVL组48周HBV DNA>103 cps/ml的患者,96周时仅有30%的患者获得了病毒学应答,可见其病毒学应答率较低、耐药率高,治疗方案可能需要优化。

“准确评估基线及治疗过程中的HBV病毒载量对于优化ETV抗病毒治疗方案具有重要作用。”严丽波医生总结道,“尤其是在48周、96周这样的关键时间点,利用高敏感HBV DNA检测能有效预测患者长期的病毒学应答情况,并帮助早期识别应答不佳、治疗方案需要调整的患者。”

陈云茹分享了精准检测优化肝病患者治疗的一个实例。患者为34岁男性,有乙肝不良结局家族史,早年检测到HBsAg、HBeAg 、核心抗体阳性,但肝功能检测指标正常,故未进行早期治疗。后因肝区不适入院,检测到HBV DNA病毒载量为107 IU/ml,B超提示肝硬化,继而采用LDT治疗,1个月后病毒载量降至103 IU/ml,自行停药,但病情反复。当患者2013年就诊时, HBV DNA病毒载量为1.52×107 IU/ml,诊断为病毒性肝炎、乙型肝炎肝硬化代偿期,并予以阿德福韦(ADV)联合ETV抗病毒治疗方案。经初步治疗,虽然患者多次检测病毒载量小于103 IU/ml (检测下限),但转氨酶(ALT)指标并未正常,怀疑病毒抑制不佳。于是,通过cobas® TaqMan® HBV DNA检测进一步证实,病毒载量仍存在1.17×102 IU/ml。为最大程度抑制病毒,延缓疾病进展,医生积极调整治疗方案,改用替诺福韦(TDF)联合ETV进行治疗。4个月后,患者病毒检测转阴,肝硬化程度也得到缓解,肝功能指标逐步恢复正常。陈云茹总结道:“HBV DNA持续存在是慢乙肝进展的始动因素,因此最大程度有效抑制病毒是治疗的关键。而系统的监测及患者的依从性也是保证治疗疗效的重要前提条件。在此过程中,采用精准检测能够准确判断疗效,从而优化治疗方案,最终实现治疗目标。”

精准检测指导停药时机 实现临床治愈

研究显示,15%-40%的慢乙肝患者会进一步进展为肝硬化,并进一步发展至失代偿期肝硬化,五年生存率仅 14%左右。任姗医生结合临床总结以及指南解读,分享了肝硬化慢乙肝患者长期抗病毒治疗临床获益的病例。

患者有20年乙肝病史,早年检测出乙肝大三阳,予以拉米夫定(LAM)和ADV的序贯抗病毒治疗,疗效不佳,HBV DNA检测值一直在103-105 IU/ml波动。后调整为ETV治疗,HBV DNA检测始终未转阴。2012年转诊至任姗医生,根据抗病毒耐药挽救治疗方案指南采用ETV联合ADV治疗方案,但通过一年治疗,患者多项指标均没有明显好转,采用多种口服核苷类似物(NAs)治疗后未实现HBsAg清除。那么,下一步治疗方案是选择更加强有效的无交叉耐药的核苷类似物?还是采用核苷类似药物联合干扰素抗病毒治疗?

中国肝炎防治基金会、中华医学会肝病学分会和感染病学分会共同发布的中国《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》首次提出“临床治愈”的概念,明确将慢乙肝患者获得停药后的持久应答、HBV DNA检测不到、HBsAg消失或抗-HBs阳转、并伴有ALT复常和肝脏组织学基本正常或有轻微病变作为治疗目标。对于接受干扰素治疗的患者,理想的治疗终点是获得持久的免疫控制:停药后获得持久的HBsAg 消失,可伴或不伴HBsAg 血清学转换。

基于这样的治疗目标,由于NAs治疗无法真正实现HBsAg清除,最终决定采用NAs药物联合干扰素清除HBsAg的治疗方案,同时使用ETV、ADV以及PEG IFN-α。经过6个月的治疗,患者病毒载量已经小于20 IU/ml,HbeAg从811降到了12。任姗医生表示:“联合干扰素的挽救治疗方案能够在抑制病毒、调控机体免疫的基础上,提高HBeAg及HBsAg血清学转阴率,使部分患者能够安全停用NAs药物,达到比较可靠的停药终点,体现治疗价值。而在此治疗过程中,精准科学的检测对于疗效判断、把握停药时机、实现临床治愈具有关键作用。”