新闻通稿

合肥, 18.11.2019

分子病理发展肿瘤诊治新思路

近年来,分子病理的兴起为肿瘤精准医疗提供了新的诊疗依据,在疾病的诊断分型、指导靶向治疗和预后判断等方面发挥了巨大作用。近日,在第十三届中国病理科医师年会期间,罗氏诊断邀请到空军军医大学西京医院王哲教授和上海交通大学附属胸科医院韩昱晨教授出席卫星会,就EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)相关疾病及非小细胞肺癌(NSCLC)的诊疗新进展进行了深入分享。

会议主席河南省人民医院孔令非教授表示:“在精准医疗的发展趋势下,精准诊断的地位愈发突出,它能帮助我们明确治疗方向,在治疗过程中少走弯路。有效的肿瘤治疗离不开精准的病理诊断。病理科应通过持续引进与发展新的检测技术,助力临床提升精准医疗水平。”

EBER ISH助力EBV相关疾病精准诊断

EBV与多种肿瘤性疾病相关,如鼻咽癌、胃癌、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(HL)、淋巴组织增殖性疾病(LPD)、慢性活动性EBV感染(CAEBV)等。其中,CAEBV是一种EBV感染T淋巴细胞、NK细胞或B淋巴细胞所致的淋巴增殖性疾病(LPD),在亚洲人群中较为常见。 

EBV相关淋巴组织增殖性疾病(EBV相关LPD)不同于典型的肿瘤性疾病,而是覆盖良性、交界性和肿瘤性等多种类型,具有预后凶险,涉及严重并发症风险的特征。因此,尽早鉴别EBV感染类型对于指导临床治疗意义重大。根据EBV感染的细胞类型,可将EBV相关LPD分为EBV相关B细胞LPD和T/NK细胞LPD两大类,进展成为EBV相关B、T/NK细胞淋巴瘤。确认淋巴瘤是EBV伴随感染、还是EBV导致淋巴瘤,以及EBV感染细胞类型,都会影响临床后续治疗方法的选择。

EBV组织病理诊断方法主要包括聚合酶链式反应(PCR)、免疫组化(IHC)和原位杂交(ISH)。PCR灵敏度高但检测结果易受影响;IHC操作简便,可检测LMP1和EBNA1等EBV感染时表达的蛋白抗原,但在不同感染状态这些抗原表达不一,敏感性较低;利用ISH技术检测EBV转录小RNAs(EBER ISH)的敏感性和特异性均高,定位清晰、容易辨认,是目前病理诊断常用的EBV检测方法。

王哲教授指出:“随着EBV检测方法的不断发展,目前采用EBER ISH联合B或T淋巴细胞标志物如CD3/CD8/CD20进行全自动化IHC/ISH机器双染检测,能有效鉴别EBV感染细胞类型,区别良性与恶性病变,减少残留的模棱两可的病例,并在一定程度上减少额外活检的需要,有利于EBV相关LPD的早期诊治,改善预后,提高生存率。”

NSCLC个体化治疗需要更精准的分子分型

根据病理组织分型和分子分型是目前肺癌个体化医疗的先决条件。中国临床肿瘤学会(CSCO)发布的《原发性肺癌诊疗指南(2019)》指出,NSCLC需要通过苏木精—伊红染色法(HE)染色和IHC检测进一步明确腺癌和鳞癌。根据分子分型指导治疗,建议对非小细胞肺癌进行EGFR突变、ALK重排/融合突变检测。

EGFR突变是NSCLC常见的驱动基因,也是肺癌精准治疗重要靶点,EGFR常见突变位点为18、19、20、21号外显子。通过对NSCLC组织和/或外周血样本检测EGFR突变状态,阳性结果常用于指导相关靶向药物的选择。根据第三代EGFR靶向药物奥希替尼(泰瑞沙®)获批临床试验FLAURA研究,对入组556名患者进行新一代cobas® EGFR组织检测,其中326名患者同时进行cobas® EGFR血浆检测,结果显示63%患者为19号外显子缺失,37%患者为21号外显子L858R突变,同时5名患者伴随有T790M突变[1]

ALK重排/融合突变也是目前肺癌精准治疗的重要靶点。根据2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会公布的ALEX最新数据显示,阿来替尼(安圣莎)一线治疗ALK阳性NSCLC研究者评估的中位无进展生存期(PFS)可以达到34.8个月(95%CI:17.7个月~NR)[2]。在ALEX研究中甄选ALK阳性NSCLC患者采用的是VENTANA ALK(D5F3)检测,至此VENTANA ALK(D5F3)检测是唯一一个经过三款ALK抑制剂(克唑替尼(赛可瑞)、塞瑞替尼(赞可达)、阿来替尼(安圣莎))临床注册研究验证且经美国食品药品监督管理局(FDA)、欧盟体外诊断医疗器械(CE IVD)和中国国家药品监督管理局(NMPA)批准的ALK突变检测。《中国间变性淋巴瘤激酶阳性、ROS1阳性非小细胞肺癌诊疗指南》推荐VENTANA ALK (D5F3) IHC作为临床首选的ALK阳性NSCLC诊断方法[3]

韩昱晨教授表示:“随着EGFR和ALK靶向治疗的不断发展,建议选择经临床试验验证的检测体系以更准确地甄选潜在治疗获益患者。对于新兴少见突变靶点检测如NTRK融合突变,在诊断实践中可能需要选择综合考虑检测性能和可及性的组合检测方案以更有效地甄选潜在获益患者。”

NTRK作为涉及肺癌、结直肠癌、乳腺癌、甲状腺癌等多种实体瘤的驱动基因,基于NTRK融合突变遗传特征、不考虑实体瘤类型的广谱抗癌药已获得FDA加速批准用于临床治疗[4,5]。由于NTRK融合突变属于肿瘤驱动突变,因此NTRK融合突变阳性的NSCLC亚型具有对靶向抑制敏感的特性,且倾向于与其他驱动基因突变互斥,其发病率与年龄、性别、吸烟状态无相关性[6,7]

针对NTRK融合突变阳性率低、广泛存在于多种实体瘤类型、靶向治疗效果显著等特点,2019版ESMO指南推荐在诊治实践中采用“两步法(two-step approach)”组合方案[8]:通过pan-TRK IHC检测初步富集甄选,再通过NGS方法学确诊NTRK融合突变;或对于NTRK融合突变高频实体瘤类型进行NGS方法直接确诊,通过pan-TRK IHC作为交叉验证方法。一项对比NGS方法学,针对53例多种实体瘤类型NTRK研究显示,采用pan-TRK (EPR17341) IHC检测敏感性高达95.2%,特异性达100%,阳性及阴性预测值分别为100%及96%。[9]在临床实践中验证了ESMO指南推荐的“两步法”性能可靠性[8,9]

 

 

 

参考文献:

1. Soria, Jean-Charles, et al. "Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer." New England journal of medicine 378.2 (2018): 113-125.

2. Peters, Solange, et al. "Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non–small-cell lung cancer." New England Journal of Medicine 377.9 (2017): 829-838.

3. 张绪超, 陆舜, 张力, 等.  中国间变性淋巴瘤激酶阳性、ROS1阳性非小细胞肺癌诊疗指南 [J] . 中华病理学杂志,2018,47( 4 ): 241-247. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2018.04.003

4. fda.gov/drugs/fda-approves-larotrectinib-solid-tumors-ntrk-gene-fusions-0

5.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-entrectinib-ntrk-solid-tumors-and-ros-1-nsclc

6. Farago, Anna F., et al. "Clinicopathologic Features of Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring an NTRK Gene Fusion." JCO precision oncology 2 (2018): 1-12.

7. Cocco, Emiliano, Maurizio Scaltriti, and Alexander Drilon. "NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy." Nature reviews Clinical oncology 15.12 (2018): 731-747.

8. Marchiò, C., et al. "ESMO recommendations on the standard methods to detect NTRK fusions in daily practice and clinical research." Annals of Oncology 30.9 (2019): 1417-1427.

9. Hechtman, Jaclyn F., et al. "Pan-Trk immunohistochemistry is an efficient and reliable screen for the detection of NTRK fusions." The American journal of surgical pathology 41.11 (2017): 1547.